Caso clínico
“Embriopatía por isotretinoína”.
Embriopatía por isotretinoína
La isotretinoína es un medicamento utilizado para el tratamiento del acné severo. Su uso durante el embarazo puede provocar efectos teratogénicos. El riesgo de anomalías congénitas al nacimiento después de la exposición oral a isotretinoína se ha estimado entre un 20 a 35% (Lammer et al, 1985). Se presentan dos casos clínicos notificados recientemente a la RENAC con anomalías congénitas asociadas a la exposición prenatal a Isotretinoína.
Reporte de casos
En ambos casos las madres tenían 25 años y se trataba de la primera gesta.
En el primer caso la madre había consumido isotretinoína hasta la 6ta semana de gestación y el recién nacido presentó: anotia bilateral, parálisis facial izquierda y comunicación interventricular. Ecografía cerebral normal
En el segundo caso el consumo de isotretinoína fue durante el primer trimestre de gestación y el recién nacido presentó microtia derecha de 3er grado y anotia izquierda, braquicefalia con metópica prominente, ventriculomegalia cerebral con agenesia de vermis cerebeloso y doble sistema pielocalicial unilateral.
Comentarios
La exposición prenatal a isotretinoína puede provocar un cuadro de embriopatía que incluye diferentes anomalías (ver cuadro). El cuadro fenotípico es variable y los afectados pueden presentar solo algunos de los defectos. La anomalía al nacimiento más frecuente es la microtia o anotia la cual suele ser bilateral, pero con un grado de afectación diferente en cada lado. Adicionalmente puede haber hipoacusia por afectación del oído medio o interno. En el seguimiento de pacientes expuestos prenatalmente a este fármaco se ha observado frecuentemente alteraciones cognitivas (Lammer et al, 1985).
Cuadro: Embriopatía por isotretinoína
- hidrocefalia
- microcefalia
- anomalías del cerebelo
- trastornos de migración neuronal
- microtia/anotia
- parálisis facial
- hipoacusia neurosensorial
- cardiopatías congénitas
- fisura de paladar
- ausencia de timo
- defectos de reducción de miembros
- microftalmía
- retraso cognitivo
- aborto espontáneo
- parto pretérmino
La vida media de isotretinoína luego de su ingestión es de 50 hs por lo cual la mayor parte del fármaco y sus metabolitos se eliminan en un plazo de 10 días desde la última dosis ingerida. Por razones de seguridad se recomienda discontinuar el uso de isotretinoína por lo menos un mes antes de la concepción (Allen & Bloxham, 1989). No se ha establecido una relación dosis respuesta sobre la teratogenicidad de la isotretinoína. En Argentina se comercializan cuatro medicamentos que contienen esta droga para uso sistémico (Roaccutan, Isocután, Isotán y Flexresan). Desde el año 2009 este fármaco está bajo un programa de farmacovigilancia intensiva, las mujeres en edad reproductiva a quienes se prescriba el medicamento deben firmar un consentimiento informado, presentar test de embarazo negativo y se recomienda el uso de dos métodos anticonceptivos mientras dure el tratamiento y hasta un mes de haber suspendido el mismo (Sistema Nacional de Farmacovigilancia, 2019). El uso tópico de isotretinoína no ha evidenciado un mayor riesgo teratogénico (Panchaud et al, 2012), sin embargo se sugiere evitar también este tipo de exposición. El consumo paterno de isotretinoína no ha demostrado asociación con efecto teratogénico (Zakhem et al 2019).
El consumo de isotretinoína en el embarazo está asociado a diferentes factores: la falta de información adecuada de la mujer que consume el medicamento, la ausencia o falla de métodos anticonceptivos y el mayor uso de isotretinoína (aun para formas menos graves de acné). En Argentina se ha estimado que el 59% de los embarazos no se planifican (SIP, 2017), lo cual es un factor de riesgo para la exposición inadvertida a agentes teratogénicos como la isotretinoína.
Dado que la microtia es la anomalía más frecuentemente asociada a este medicamento, la vigilancia epidemiológica de esta embriopatía en recién nacidos podría centrarse en los casos con este defecto a través del interrogatorio sobre el uso de isotretinoína en todo recién nacido con microtia o anotia, asociada o no a otras anomalías. La microtia es un defecto congénito caracterizado por la ausencia de alguna de las partes de la oreja o de la oreja completa (anotia). Puede afectar incluso el conducto auditivo externo. Si bien la microtia puede acompañarse de mamelones preauriculares, esto no ocurre en la embriopatía por isotretinoína. Según la severidad, se clasifica en grados creciente (I al IV) (ver figura). Las microtias tipo II; III; IV son las que se asocian a: hipoacusia conductiva y ocasionalmente neurosensorial, y a hipoplasia de la estructura cartilaginosa de la Trompa de Eustaquio (Holmes, 2011). En consecuencia, los tipos II-IV son considerados anomalías mayores a registrar en muchos sistemas de vigilancia de anomalías congénitas. Puede presentarse en forma aislada o asociada a otras anomalías. El cuadro más frecuente de anomalías asociadas a microtia se denomina Síndrome de Goldenhar o espectro facioauriculovertebral o microsomía hemifacial. La etiología de la microtia es heterogénea. Hay casos de etiología genética: monogénica (Ej.: autosómica dominante como el Síndrome de Treacher Collins) o cromosómica (Ej.: trisomía del cromosoma 18). Con respecto a las causas teratogénicas además de la isotretinoína, la exposición prenatal a micofenolato y la diabetes preconcepcional en la madre son también factores de riesgo (Holmes, 2011; Shibazaki-Yorozuya et al, 2019).
En caso de exposición involuntaria a isotretinoina durante el primer trimestre del embarazo, la paciente debe ser informada sobre el riesgo teratogénico y aunque la morfología fetal en la evaluación ecográfica fuera normal, no se podrán descartar secuelas en el área cognitiva.
En todos los recién nacidos que presenten un cuadro compatible con embriopatía por isotretinoína debería interrogarse adecuadamente sobre el tiempo de exposición del fármaco durante la gestación y evaluar la presencia de las diferentes anomalías descriptas en este cuadro. En el seguimiento de estos pacientes es importante detectar en forma precoz retraso en las pautas madurativas. Finalmente es importante alertar al profesional que prescribió el medicamento a la mujer sobre este grave efecto adverso así como informar al servicio de farmacovigilancia de la ANMAT.
La embriopatía por isotretinoina es un cuadro grave que puede evitarse. La detección y reporte de los casos afectados es necesaria para visibilizar este problema en la población general, la comunidad médica (en especial, quienes trabajan en dermatología) y las autoridades de salud.
Figura. Tipos de microtia
Bibliografía
Allen JG, Bloxham DP. The pharmacology and pharmacokinetics of the retinoids. Pharmacol Ther 1989;40:1–27.
Holmes L. Common Malformations. 2011;Editor Oxford University Press, USA.
Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, Agnish ND, Benke PJ, Braun JT, et al. 1985 Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med;313:837–841.
Panchaud A, Csajka C, Merlob P, Schaefer C, Berlin M, De Santis M, et al Pregnancy outcome following exposure to topical retinoids: A multicenter prospective study. J Clin Pharmacol 2012;52:1844-1851.
Shibazaki-Yorozuya R, Nagata S. Preferential Associated Malformation in Patients With Anotia and Microtia. J Craniofac Surg 2019;30:66-70.
Sistema Nacional de Farmacovigilancia, ANMAT, Ministerio de Salud y Desarrollo social. Isotretinoína. [Consulta: 2 de mayo de 2019]. Disponible en:
SIP-G Sistema informático perinatal. Indicadores básicos – República Argentina, 2017. [Consulta: 2 de mayo de 2019]. Disponible en:
Zakhem GA, Motosko CC, Mu EW, Ho RS. Infertility and teratogenicity after paternal exposure to systemic dermatologic medications: A systematic review. J Am Acad Dermatol. 2019;80:957-969.
